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糖尿病（DM）这种全身代谢性疾病引起的并发症几乎累及机体各个组织，其中糖尿病性骨质疏松症就是其中之一。随着老龄化社会的进程和2型糖尿病（T2DM）患病率的大幅增高，临床医生在工作中应充分重视糖尿病性骨质疏松症的防治。
早在1927 年，Morrison 等发现病程较长的糖尿病患儿会出现骨生长发育迟缓。随着研究的深入， Albright和Reifenstein于1948年证明糖尿病与骨量丢失、骨质疏松相关，并首次提出糖尿病性骨质疏松症（DO）这一概念。
研究表明，1型糖尿病（T1DM）患者中骨质疏松症的发生较普遍且随着病程的延长而加重，骨量的降低较肯定。有文献报道，T1DM患者中约50%~60%可发生骨量减少，约14%~20%发生骨质疏松。T2DM由于其发病机制的异质性，骨量可表现为减少、正常甚至增加，骨密度（BMD）变化报道也不一致，其原因可能与血糖控制、治疗手段及骨量测量技术的差异有关。
但不管是T1DM还是T2DM，患者骨折危险性均明显增加。Taylor报道，与非糖尿病人群比较，T2DM人群髋部骨折危险比率增加60%。一项对32089 位爱荷华州绝经后妇女进行为期11年的观察发现, T1DM患者髋骨骨折发生率为非糖尿病者的12.5 倍, T2DM为非糖尿病者的1.7 倍。还有研究表明，T2DM老年女性比非糖尿病女性和男性骨质丢失更快，骨折发病率也明显增加。
T2DM患者继发骨质疏松的机制复杂，可能与多种因素有关，如血胰岛素水平、体重、性激素水平、瘦素、糖基化终产物（AGEs）及过氧化物酶活化增殖受体γ（PPARγ）等。
血胰岛素水平的影响
多项临床研究观察到DM患者其血胰岛素水平与BMD呈正相关。Dennison发现，新诊断的T2DM患者BMD与高胰岛素水平呈显著正相关。Barrett-Conner在研究非糖尿病绝经后妇女时也发现，脊柱骨和桡骨的BMD与空腹胰岛素呈正相关。因此推测高胰岛素对骨形成有促进作用。
现已证明成骨细胞表面有胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体，胰岛素可通过与受体结合而刺激骨细胞增殖，促进成骨细胞内氨基酸蓄积、骨胶原合成，分泌骨基质。因此，2 型糖尿病早期的高胰岛素血症是骨量的一个重要保护因素。胰岛素不足可导致直接刺激作用减弱，成骨细胞数目减少、活性降低，同时也抑制了成骨细胞合成骨钙素，从而引起骨质疏松。动物实验也证明，胰岛素可以促进DM大鼠骨质的形成，抑制DM大鼠骨质疏松的发生发展。
还有研究表明，胰岛素与体外培养的人成骨细胞上胰岛素受体底物-2 (IRS-2) 蛋白的水平和磷酸化程度呈剂量和时间依赖性相关。IRS-2 蛋白在成骨细胞和破骨细胞上均有表达，能抑制破骨细胞的分化。这提示在胰岛素作用下，破骨细胞的形成受到抑制。
也有报道在T2DM患者中发现，成骨细胞功能下降、破骨细胞功能增加，可能由于患者后期胰岛β细胞衰竭所致。故不同病程T2DM患者，体内胰岛素水平的不同可能是造成BMD检测结果不一致的原因之一。
体重的影响
大量研究证实，体重指数（BMI）较小者易患骨质疏松，而且短期体重下降过多，骨量丢失显著增加。Brot等的研究提示体重下降是绝经早期骨丢失的危险因素，提高BMI可减缓绝经后骨丢失。
相反，肥胖对BMD有保护作用，肥胖本身增加骨负荷，刺激骨形成。部分T2DM患者的BMD升高，可能与肥胖者外周脂肪组织中睾酮向雌二醇转化及雄烯二酮向雌酮转化较多有关。雌二醇和雌酮可刺激成骨细胞分泌IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3。IGF-1是骨形成的强力促进剂，具有刺激成骨细胞活性，增加BMD的作用。
Wagner等提出肥胖对骨量的保护作用是由于性激素结合球蛋白降低，从而提高了游离性激素水平，而性激素则是BMD的上调因素。
性激素的影响
性激素水平的变化对骨量和BMD也具有重要影响。对于男性而言，睾酮维持骨量有重要作用，睾酮的降低有可能是男性糖尿病患者发生骨质疏松的一个重要原因。
有研究测定男性2型糖尿病患者骨密度及各种骨代谢生化指标，结果发现2型糖尿病组血骨钙素及睾酮水平较对照组低。
国内有学者发现，男性T2DM患者其血清睾酮水平降低，可能是由于其曲细精管管壁增厚，壁内外因发生纤维化硬化致使间隙细胞功能受损，以致睾酮合成分泌降低。有研究证明，提高男性的睾酮水平，可降低血糖和胰岛素水平。当胰岛素敏感性降低时，胰岛素代偿性分泌增加，可使肝脏的性激素结合球蛋白合成减少，睾酮浓度下降。
女性糖尿病患者BMD的下降与雌激素水平降低及衰老有关。雌激素受体广泛存在于软骨细胞和骨细胞等细胞及组织中。雌激素对骨代谢的作用主要是抑制骨吸收，雌激素缺乏时骨吸收增强，可导致快速骨丢失。随着年龄的增加雌激素水平呈下降趋势，绝经后随着绝经年限的增加，雌激素明显下降,进一步影响骨代谢，使骨骼中的钙结合能力降低，刺激甲状旁腺素（PTH）分泌，使PTH继发性升高，促进骨质吸收增加，骨质疏松日趋严重。
高血糖可引起卵巢受损，使血雌二醇（E2）分泌降低，而低E2水平可明显导致PTH升高和降钙素(CT) 降低，同时导致大量骨矿成分丢失而发展为糖尿病性骨质疏松。Luan等发现绝经后T2DM患者与对照组比较，E2、CT水平及骨矿含量（BMC）显著降低，血PTH显著升高，同时E2能直接刺激成骨细胞进行骨重建和增加骨组织对PTH敏感性。
瘦素的影响
目前认为瘦素可作为骨调节的信号分子，瘦素通过促进骨髓基质细胞转化为成骨细胞，促进骨形成；同时抑制破骨细胞的功能，减少骨吸收，使骨量增加。
在正常情况下，脂肪堆积引起瘦素分泌增加，瘦素的增加抑制胰岛素的分泌，从而减少脂肪同化作用，降低脂肪的储存。而在肥胖患者由于存在瘦素抵抗，瘦素抑制胰岛素的能力下降，使正常的“脂肪胰岛素轴”反馈机制破坏，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。
T2DM患者体内瘦素浓度较高，表现为瘦素抵抗，与肥胖有密切关系。肥胖的T2DM患者24小时血清瘦素水平明显高于对照组，其较高的骨量可能与瘦素抵抗有关 。郭茜等通过探讨肥胖T2DM患者胰岛素抵抗与瘦素、血浆抵抗素、血脂、骨代谢的变化及相关性研究提示，肥胖的T2DM患者血中雌激素水平升高，BMD水平升高，随着BMI水平增高，瘦素水平及相应增高，且女性瘦素水平明显高于男性，使骨形成大于骨吸收，BMD增加。因此，瘦素是骨量的保护因素，但瘦素抵抗又是糖尿病的易患因素，故提高瘦素的敏感性，可以延缓衰老，提高BMD，预防糖尿病。
AGEs对BMD的影响
糖尿病的一个重要生化改变是高血糖。AGEs是在高糖的环境下，葡萄糖、果糖、戊糖及氧化过程中产生的高度活性羰基化合物、抗坏血酸、脂质过氧化产物等与体内多种蛋白质的氨基发生非酶促糖基化反应，生成的复杂交叉状大分子物质。骨蛋白的糖化作用是体内不可避免的过程。而在骨质疏松骨,骨蛋白的糖化修饰更为强烈，它影响骨重建的两个过程，即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。
高浓度的AGEs可促成骨细胞增殖作用减弱，且抑制成骨细胞分化，导致成骨细胞的数量减少，活性降低，成骨作用减弱，骨吸收大于骨形成，从而导致骨质疏松。
研究也发现骨质疏松患者血中AGEs增高。AGEs与受体结合可诱导人间充质干细胞凋亡并阻止同源分化脂肪、软骨、骨。有研究认为，AGEs是通过加速骨吸收而参与骨质疏松的发病。AGEs也可通过促进单核/巨噬细胞产生白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子β等细胞因子，提高破骨细胞活性，加速骨吸收。
PPAR-γ对BMD的影响
老年性骨质疏松研究中发现随年龄增长，骨量不断丢失的同时，骨髓腔内的脂肪细胞的体积、数目均呈直线性增加。骨髓基质细胞的分化与骨质疏松密切相关，PPAR-γ属于脂肪细胞分化有关的转录因子，属于核受体转录因子家族，其过多表达可诱导多能干细胞向脂肪细胞转化。
噻唑烷二酮类药物是PPAR-γ的激动剂，目前作为胰岛素增敏剂在临床运用。体外研究证明噻唑烷二酮类药物罗格列酮转化成骨细胞系为终末分化的脂肪细胞，同时不可逆抑制成骨细胞表现型。也有进一步体外研究发现，罗格列酮减少骨形成、增加骨丢失，可能与降低芳香酶活性导致雌激素转换，减少增加骨吸收使BMD下降有关。
其他机制
由于起病隐匿，就诊不及时，很多T2DM伴有肾脏受损，肾脏对钙磷的调节失常及继发的PTH等激素分泌异常可影响骨代谢；此外，1,25(OH)2D3在骨代谢中有重要作用，其合成的关键酶主要在肾脏表达，肾脏受损可使1,25(OH)2D3 降低而影响骨代谢。
维生素D（VitD）的功能是维持体内的钙磷平衡，促进骨矿化。长期以来根据对动物和人的观察研究，VitD不足被认为是T1DM的危险因素之一。
近来，越来越多的证据表明，VitD和钙的体内含量的改变也许会影响T2DM的发展，VitD的直接作用通过其循环的活性形式1,25(OH)2D3介导作用于胰岛β细胞的VitD受体；VitD的间接作用受其在胰岛β细胞外的钙离子和跨细胞钙离子流中的作用调节。VitD受体基因(VDR)多态性也影响骨钙素与BMD。
胰岛素分泌是一个钙依赖过程，因此，钙离子流的改变会降低胰岛β细胞的分泌功能。
结语
DO在临床较为常见，对于糖尿病患者，临床医生在控制血糖的同时还应加强骨质疏松的防治。健康的生活方式、平衡的膳食摄入以及合理的药物干预都有助于防治骨质疏松。深入了解DO的发病机制和相关影响因素对有效防治骨质疏松症具有重要意义，未来的路还很长。 |
